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 N,N'-羰基二咪唑

中文名稱(chēng)    N,N'-羰基二咪唑

中文同名    碳二引咪唑;

英文名稱(chēng)    1,1'-Carbonyldiimidazole

化學(xué)式       C7H6N4O

分子量       162.15

CAS編號(hào)   530-62-1

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項(xiàng)目       指標(biāo)值

含量,％         ≥99%

灼燒殘?jiān)?以硫酸鹽計(jì))，％ ≤0.01

水溶解試驗(yàn) 合格

PSA：         52.71000

LOGP：      0.59600

熔點(diǎn) 117-122 °C(lit.)

沸點(diǎn) 288.83°C (rough estimate)

密度 1.303 g/mL at 25 °C

折射率 n20/D1.434

化學(xué)特性

N,N''-羰基二咪唑?yàn)榘咨Y(jié)晶，對(duì)濕敏感。不溶于水并分解，溶于醇、醚。pH 7.7(50g/L,H2O,20℃)。熔點(diǎn) 115-122℃?？扇迹泻?，具腐蝕性。對(duì)水體有輕度危害。

產(chǎn)品用途

1.N,N''-羰基二咪唑用于有機(jī)合成。合成三磷核苷、肽、和酯類(lèi)的縮合劑；以及是合成?；溥蚝瓦赁减０返闹匾虚g體。

2.在非線性光學(xué)以及多肽應(yīng)用中，合成偶極聚酰胺的偶聯(lián)試劑；也用于制備β-酮類(lèi)砜以及亞砜；鉛螯合試劑；β-烯氨基酸衍生物；酸活化為咪唑啉的反應(yīng)試劑；用于酯、胺、酮等的合成；固定酶或親合配體的固定試劑；在最新應(yīng)用于不同類(lèi)雜環(huán)化合物的合成中，羰基轉(zhuǎn)化試劑

3.多肽試劑，用于生化合成基團(tuán)保護(hù)及蛋白質(zhì)肽鏈的連接。作為合成三磷核苷、肽、和酯類(lèi)的縮合劑；以及是合成?；溥蚝瓦赁减０返闹匾虚g體。

3.用作農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體

4.基團(tuán)保護(hù)劑和蛋白質(zhì)、肽合成的重要試劑，用于醫(yī)藥和生物技術(shù)產(chǎn)品。作為合成多肽化合物的鍵合劑，由于在反應(yīng)過(guò)程中羰基二咪唑能夠保持分子構(gòu)型不變，因而在生物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。

 

儲(chǔ)藏措施

1.儲(chǔ)存于陰涼、通風(fēng)的庫(kù)房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開(kāi)存放，切忌混儲(chǔ)。

3.保持容器密封。

4.遠(yuǎn)離火種、熱源，防止陽(yáng)光直射。

5.庫(kù)房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲(chǔ)區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動(dòng)是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無(wú)水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

生產(chǎn)方法 

1.將咪唑與溶于苯的光氣反應(yīng)，濾除反應(yīng)物中的咪唑鹽酸鹽，濾液濃縮至干，得1,1'-羰基二咪唑，產(chǎn)率91%。

2.注意！光氣有毒，此操作應(yīng)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行將200毫升無(wú)水苯注入一個(gè)已校準(zhǔn)的500毫升錐形漏斗中，加塞子并稱(chēng)重。取下玻璃塞，在漏斗上安裝一支帶砂芯過(guò)濾器的氣體導(dǎo)入管。在室溫和干燥管保護(hù)下，在約1小時(shí)內(nèi)通入光氣巧一20克（苯溶液體積相應(yīng)增加約12一16毫升)。塞好漏斗，立即稱(chēng)重，算出實(shí)際通入光氣的重量為16.55克(0.167摩爾)、由此，按光氣與咪哇的摩爾比為1:4以計(jì)算出所需的咪些量。然后，將此漏斗安裝在一個(gè)1升的，內(nèi)盛有按計(jì)算所需的45.60的克(0.669摩爾)咪哇和500毫升無(wú)水四氫吠喃的三頸燒瓶上。在冷水冷卻和電磁攪拌下，于15-30分鐘內(nèi)滴加光氣的苯溶液。繼續(xù)攪拌15分鐘后，在室溫下靜置1小時(shí)。在隔絕潮氣下，用砂芯漏斗濾除味哇鹽酸鹽。濾液在40一50℃和減壓下濃縮至干，得無(wú)色結(jié)晶24。S克(91%)。在110℃熔結(jié)，其純度足可以用于許多反應(yīng)(如醋、膚和醛的合成中)。

3.可以按照標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)步驟以光氣和咪唑?yàn)樵蟻?lái)制備。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種由咪唑和光氣制備羰基二咪唑以避免偶聯(lián)產(chǎn)物咪唑鹽酸鹽的改進(jìn)方法。

羰基二咪唑(CDI)是一種常用于引入羰基，例如用于制備碳酸酯、脲或氨基甲酸乙酯，或在酯或酰胺合成中用于活化非活性反應(yīng)物(應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)74(1962)，407)。 制備羰基二咪唑的兩種方式原則上是已知的?；瘜W(xué)通訊(Chem.Ber.)93(1960)，2804和美國(guó)專(zhuān)利4965366描述了一種兩步法，如以下方案所示，其中首先將咪唑與三甲基甲硅烷基氯反應(yīng)得到1-三甲基甲硅烷基咪唑，然后將后者與光氣反應(yīng)得到CDI。 盡管三甲基甲硅烷基氯可循環(huán)使用，但該合成路徑的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，并導(dǎo)致所需產(chǎn)物的時(shí)空產(chǎn)率不好。此外，水解敏感性三甲基甲硅烷基氯的處理對(duì)反應(yīng)裝置有附加要求。

制備CDI的更好方式是來(lái)源于Staab等人的咪唑直接光氣化，且描述于各種出版物(Liebigs Ann.Chem.609(1957)，75；Chem.Ber.96(1963)，3374；有機(jī)合成文集(Org.Synth.Coll.)Vol.V(1973)，201)。盡管這樣得到2摩爾作為偶聯(lián)產(chǎn)物的咪唑鹽酸鹽/每摩爾CDI，但前者可

通過(guò)堿性處理而轉(zhuǎn)化成咪唑并返回光氣化體系 EP-A-0692476僅通過(guò)一種將溶劑脫水的方法來(lái)擴(kuò)展以前參考文獻(xiàn)中描述的合成路徑。但原始方法的一個(gè)主要困難仍然存在。作為偶聯(lián)產(chǎn)物同時(shí)形成的咪唑鹽酸鹽必須在高溫(80-100℃)在排除水分的情況下從含CDI的反應(yīng)溶液中過(guò)濾去除。由于CDI對(duì)水解特別敏感，因此要保持足夠高質(zhì)量的產(chǎn)物需要非常復(fù)雜的技術(shù)。

迄今所有的咪唑直接光氣化方法的缺點(diǎn)在于形成偶聯(lián)產(chǎn)物咪唑鹽酸鹽，它必須在附加工藝步驟中循環(huán)并導(dǎo)致時(shí)空產(chǎn)率減半。

具有較早優(yōu)先權(quán)但未公開(kāi)的出版物的WO98/31672涉及一種通過(guò)將例如，咪唑與光氣在有機(jī)堿，如三(正丁基)胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備，例如CDI的方法。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種由咪唑和光氣來(lái)制備羰基二咪唑以避免所述缺點(diǎn)的方法。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該目的通過(guò)一種制備具有通式Ia、Ib、Ic的羰基二咪唑或其混合物的方法而得以實(shí)現(xiàn) 其中R1為氫原子或C1-4-烷基且R2為氫原子或甲基，該方法包括將至少一種具有通式IIa和IIb的咪唑 其中R1和R2具有上述含義，與光氣在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中向該反應(yīng)混合物中加入基于咪唑的化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量最高30％摩爾的pKb值低于咪唑的有機(jī)含氮堿。

在該方法中，通過(guò)加入有機(jī)堿而避免了咪唑鹽酸鹽的形成，這樣所用咪唑可完全轉(zhuǎn)化成羰基二咪唑。通過(guò)這種合成設(shè)計(jì)，作為副產(chǎn)物不可避免產(chǎn)生的鹽酸被比咪唑更強(qiáng)的堿結(jié)合，這樣使用的所有咪唑可反應(yīng)生成羰基二咪唑。因此，僅需要從產(chǎn)物中分離出輔助堿的鹽酸鹽，并在轉(zhuǎn)化成游離堿后循環(huán)到合成體系中。

咪唑本身是一種弱堿(pKb值約7)并在光氣化反應(yīng)中同時(shí)用作試劑和酸捕獲劑。通過(guò)在合成過(guò)程中加入一種更強(qiáng)的含氮堿，例如叔脂族胺，尤其是三丁胺，在合成中要么直接將該更強(qiáng)的堿優(yōu)先質(zhì)子化，要么由所形成的鹽酸鹽重新形成咪唑 如此再次成為游離堿形式的咪唑可進(jìn)一步光氣化。為了保證所使用的所有咪唑完全轉(zhuǎn)化，按照以下的總反應(yīng)式，需要當(dāng)量的叔含氮堿。 該方法的優(yōu)點(diǎn)尤其在于其時(shí)空產(chǎn)率是前述方法的兩倍，因?yàn)樗眠溥蛲耆D(zhuǎn)化，且無(wú)需將作為鹽酸鹽的未用的一半咪唑進(jìn)行循環(huán)。

該反應(yīng)在惰性溶劑中，優(yōu)選在60-100℃，特別優(yōu)選60-80℃的溫度下，在取代芳烴中進(jìn)行。二甲苯或氯苯優(yōu)選用于此，且二甲苯可以是鄰-、間-和對(duì)-二甲苯的混合物或異構(gòu)體之一。特別優(yōu)選使用二甲苯及其異構(gòu)體的混合物。

合適的叔含氮堿原則上是pKb低于咪唑pKb的任何堿。

優(yōu)選使用具有通式NR3的叔胺作為含氮堿，其中R基團(tuán)相互獨(dú)立地分別為支化或未支化C1-10-烷基，或兩個(gè)該基團(tuán)與一個(gè)氮原子形成一個(gè)可另外被一個(gè)或兩個(gè)氧或氮原子間斷的5-或6-元雜環(huán)脂族或雜芳族環(huán)。

含氮堿優(yōu)選為叔脂族胺，其中R基團(tuán)相同且為C1-4-烷基，如三甲基-、三乙基-、三丙基-、三異丙基-、三正丁基-、三異丁基-、三仲丁基-胺。特別優(yōu)選三正丁胺。其中兩個(gè)基團(tuán)形成一個(gè)環(huán)的胺的例子為N-烷基吡咯烷和N-烷基哌啶。被雜原子間斷的環(huán)的例子為N-烷基嗎啉和N，N’-二烷基哌嗪。

以下描述的工藝步驟是羰基二咪唑(CDI)的例子。但該方法也可用于上述取代化合物。

所形成的胺鹽酸鹽預(yù)期會(huì)從反應(yīng)混合物中作為固相沉淀出。在所述方法中，反應(yīng)溶液在高溫(50-60℃)下保持均勻。羰基二咪唑只有在冷卻時(shí)才作為無(wú)色針從反應(yīng)混合物中沉淀，而三丁胺鹽酸鹽則完全留在溶劑中。在不受一種理論局限的情況下，顯然，CDI通過(guò)鹽析作用被胺鹽酸鹽從溶液中排擠出，而三丁胺鹽酸鹽則由于其較長(zhǎng)的極性烷基基團(tuán)而仍溶解在溶劑中。

所形成的CDI可通過(guò)冷卻反應(yīng)混合物而結(jié)晶出來(lái)并作為固體取出，而由含氮堿形成的鹽酸鹽則留在有機(jī)溶劑中。沉淀的CDI可通過(guò)在惰性氣體下簡(jiǎn)單吸濾或使用離心去除法從溶劑/胺鹽酸鹽混合物中去除。即使沒(méi)有洗滌，它也足夠純，可進(jìn)一步使用。這是該方法的一個(gè)明顯優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檫@種對(duì)水分非常敏感的產(chǎn)物僅接觸空氣一次。溶解在溶劑中的叔胺鹽酸鹽可用更強(qiáng)的含水無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選NaOH或KOH的水溶液進(jìn)行中和之后，變回到游離堿，留在有機(jī)溶劑中。在有機(jī)溶劑中釋放的含氮堿可隨后與水相分離并循環(huán)到合成中。

本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1所有反應(yīng)在一個(gè)容積為2升、夾套加熱、并具有二氧化碳冷凝器(-78℃)和攪拌器的HWS容器中進(jìn)行。

將185.4克三丁胺(1摩爾)溶解在1010克二甲苯中。將該溶液加熱回流，并且將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出(總共約10毫升)。將68克(1摩爾)咪唑加入該反應(yīng)混合物，然后在30分鐘內(nèi)，將總共51克(0.5摩爾)光氣在68-80℃下通入。加入結(jié)束之后，反應(yīng)在65℃下繼續(xù)60分鐘。將該反應(yīng)的均勻出料轉(zhuǎn)移到用干燥氬氣沖洗的Erlenmeyer燒瓶中。室溫冷卻之后，無(wú)色晶體在短時(shí)間內(nèi)析出并在氬氣下吸濾，然后每次用50毫升無(wú)水二甲苯洗滌兩次。真空干燥之后，得到59克的熔點(diǎn)112℃的CDI。

元素分析計(jì)算值C51.84 H3.74 N34.56實(shí)測(cè)值C51.90 H3.80 N34.60實(shí)施例2伴隨再次反應(yīng)的三丁胺鹽酸鹽循環(huán)在攪拌下將40％濃度的氫氧化鈉溶液加入來(lái)自實(shí)施例1的母液中，直到pH值保持恒定在12(總共克)。分離出水(下方)相，將三丁胺的二甲苯溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中，然后將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出。冷卻該反應(yīng)混合物之后，加入68克(1摩爾)二甲苯和21克(0.1摩爾)三丁胺。

在72-83℃，將總共51克(0.5摩爾)光氣在30分鐘內(nèi)通入。在光氣計(jì)量加料完成之后，在65℃下繼續(xù)攪拌60分鐘。按照實(shí)施例1進(jìn)行處理。干燥之后，得到57克的熔點(diǎn)112℃的CDI。

實(shí)施例3將來(lái)自實(shí)施例2的母液按照類(lèi)似于實(shí)施例2所述的工藝步驟進(jìn)行處理，然后在70-79℃下光氣化。

處理之后，得到53克的熔點(diǎn)109℃的CDI。

實(shí)施例4(實(shí)施例1的重復(fù))將185.4克三丁胺(1摩爾)溶解在1010克二甲苯中。將該溶液加熱回流，并將二甲苯蒸餾到脫水器中，直到水不再分離出(總共約10毫升)。將68克(1摩爾)咪唑加入該反應(yīng)混合物，然后在30分鐘內(nèi)，將總共56克(0.57摩爾)光氣在68-78℃下通入。加入結(jié)束之后，反應(yīng)在65℃下繼續(xù)60分鐘。將該反應(yīng)的均勻出料轉(zhuǎn)移到用干燥氬氣沖洗的Erlenmeyer燒瓶中。室溫冷卻之后，無(wú)色晶體在短時(shí)間內(nèi)析出并在氬氣下吸濾，然后每次用50毫升無(wú)水二甲苯洗滌兩次。真空干燥之后，得到62克的熔點(diǎn)114℃的CDI。

實(shí)施例5使用氯苯作為溶劑，按照實(shí)施例1和4進(jìn)行合成。在相同工藝步驟和處理下，得到50克的熔點(diǎn)114℃的CDI。

權(quán)利要求

1.一種制備具有通式Ia、Ib、Ic的羰基二咪唑或其混合物的方法 其中R1為氫原子或C1-4-烷基且R2為氫原子或甲基，該方法將至少一種具有通式IIa和IIb的咪唑 其中R1和R2具有上述含義，與光氣在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其特征在于，向該反應(yīng)混合物中加入基于咪唑的化學(xué)計(jì)算量的pKb值低于咪唑的有機(jī)含氮堿。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的方法，其中所用的含氮堿是具有通式NR3的叔胺，其中R基團(tuán)相互獨(dú)立地分別為支化或未支化C1-10-烷基，或兩個(gè)該基團(tuán)與一個(gè)氮原子形成一個(gè)可另外被一個(gè)或兩個(gè)氧或氮原子間斷的5-或6-元雜環(huán)脂族或雜芳族環(huán)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中所述含氮堿為叔脂族胺，其中R基團(tuán)相同并為C1-4-烷基。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的方法，其中所述叔脂族胺為三正丁胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中使用取代芳烴作為溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所要求的方法，其中使用鄰二甲苯、或鄰-、間-和對(duì)-二甲苯的混合物作為溶劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中所形成的羰基二咪唑通過(guò)冷卻反應(yīng)混合物而結(jié)晶出來(lái)并作為固體分離出，而形成的含氮堿的鹽酸鹽則留在有機(jī)溶劑中。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所要求的方法，其中所述含氮堿的鹽酸鹽被更強(qiáng)的含水無(wú)機(jī)堿中和，以變回到游離堿而留在有機(jī)溶劑中。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求的方法，其中將釋放在所述有機(jī)溶劑中的含氮堿與水相分離并循環(huán)到合成體系中。

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產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g