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 銀杏內(nèi)酯 C

 

中文名稱     銀杏內(nèi)酯 C

中文同名     白果苦內(nèi)酯 C

英文名稱     Ginkgolide C

化學(xué)式        C20H24O11

分子量        440.4

CAS編號    15291-76-6

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目       指標值

含量,％         ≥98%

PSA：         169.05000

LOGP：      -2.39870

熔點 >330 °C(lit.) 

沸點 348.61°C (rough estimate) 

密度 1.2981 (rough estimate) 

折射率 1.4413 (estimate)

化學(xué)特性

銀杏內(nèi)酯 C為白色結(jié)晶體，易溶于甲醇，來源于銀杏葉。

產(chǎn)品用途

銀杏內(nèi)酯C對治療心、腦血管疾病有很好的輔助作用。醫(yī)藥中間體和化學(xué)研究。

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。銀杏內(nèi)酯組合物的醫(yī)藥用途的制作方法

肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)為肌肉萎縮癥的一種。該疾病不影響人的心智，它主要導(dǎo)致肌肉衰弱和萎縮。發(fā)病晚期會導(dǎo)致舌肌萎縮、語音不清和吞咽困難以及全身性麻痹。該病發(fā)病年齡為30-50歲，1-5年后常因呼吸困難而導(dǎo)致死亡。通常說，異常磷酸化的神經(jīng)絲在脊髓前角運動神經(jīng)元聚集被認為可能是ALS的重要病理特征之一。神經(jīng)絲屬于細胞骨架蛋白，一般情況下，神經(jīng)絲在神經(jīng)元胞漿內(nèi)以非磷酸化形式存在，而軸索內(nèi)的神經(jīng)絲以磷酸化形式存在，對維持軸索的直徑等有重要作用。異常磷酸化的神經(jīng)絲的可以抑制神經(jīng)絲蛋白的降解，導(dǎo)致其在核周異常聚集，最終引起神經(jīng)元變性、死亡。

最近，在肌萎縮側(cè)索硬化患者的腦組織中發(fā)現(xiàn)了分子量約為43kDa的TARDNA結(jié)合蛋白(TDP-43)陽性包涵體。TDP-43是一種保守的，廣泛表達的核蛋白，由1號染色體上TARDBP基因編碼。病理狀態(tài)下，TDP-43從細胞核向細胞質(zhì)聚集，TDP-43功能與機理的發(fā)現(xiàn)豐富了我們關(guān)于ALS發(fā)病機制的理解。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，ALS患者是以胞質(zhì)內(nèi)聚集不溶性的、過度磷酸化的、泛素化的和蛋白水解裂開的C端片段在受累的腦和脊髓區(qū)域堆積為特征。尤其是25kDa的TDP-43蛋白C末端片段(TDP-25)在受累的腦區(qū)域聚集提示它可能涉及疾病的發(fā)病機制。研究表明，TDP-25過度表達足以引起TDP-43的錯誤定位和TDP-43在胞質(zhì)內(nèi)的異常積累。因此，科學(xué)家們建立了TDP-25的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞系，其可以穩(wěn)定過表達TDP-25，在體外模擬肌萎縮側(cè)索硬化癥在細胞水平的病理變化，從而作為肌萎縮側(cè)索硬化癥研究的細胞模型。此外，有研究表明，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)對穩(wěn)轉(zhuǎn)TDP-25和TDP-43基因的NSC34細胞(鼠神經(jīng)元細胞)活力具有顯著的抑制作用。

在ALS動物模型方面，研究最多的是自然發(fā)病的動物模型，即：Wobbler大鼠模型。Wobbler大鼠之所以作為ALS的模型研究，是由于常染色體突變隱性遺傳導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元退行性改變，這與ALS神經(jīng)元受損和臨床表現(xiàn)具有相似性。Wobbler大鼠表現(xiàn)為選擇性的脊髓運動神經(jīng)元受損，出現(xiàn)空泡樣變性，肌肉出現(xiàn)失神經(jīng)性萎縮，氨基酸和過氧化物的代謝異常，臨床表現(xiàn)上累及動物的前肢肌肉，出現(xiàn)行走搖晃和前爪無力，漸到前爪癱瘓，電生理研究顯示動物前肢失神經(jīng)表現(xiàn)。Wobbler大鼠模型因其神經(jīng)元變性的特點，適合于研究ALS疾病神經(jīng)元變性的發(fā)病機制。

此外，多年來盡管有許多關(guān)于ALS疾病的藥物研究，利魯唑仍是惟一被FDA批準應(yīng)用于治療ALS的藥物，但其也只能有限地延長病人的生存期。因此，關(guān)于ALS疾病的藥物仍有待開發(fā)。近年來，中藥抗肌萎縮側(cè)索硬化癥的研究逐漸引起人們的關(guān)注，而且由于很多中藥組分屬于天然提取藥物，具有副作用小等優(yōu)點。有鑒于此，本發(fā)明希望能從傳統(tǒng)中藥中尋找到ALS疾病治療的新方案。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明以在兩種模型上進行驗證的方式對銀杏內(nèi)酯組合物進行研究，旨在得到一種具有治療或預(yù)防肌萎縮性側(cè)索硬化的銀杏內(nèi)酯組合物。

由此，本發(fā)明提出了銀杏內(nèi)酯組合物在制備治療或預(yù)防肌萎縮性側(cè)索硬化藥物中的應(yīng)用。其中，所述肌萎縮性側(cè)索硬化包括肌肉衰弱和萎縮，或者舌肌萎縮、語音不清、吞咽困難以及全身性麻痹等。

具體地，該銀杏內(nèi)酯組合物包括銀杏內(nèi)酯A、B、K，其中，以重量比計，銀杏內(nèi)酯A：銀杏內(nèi)酯B：銀杏內(nèi)酯K＝(20～40)：(50～75):(0.2～5)。

進一步地，以重量比計，銀杏內(nèi)酯A：銀杏內(nèi)酯B：銀杏內(nèi)酯K＝(20～35)：(50～70):(0.5～4)。更進一步，以重量比計，銀杏內(nèi)酯A：銀杏內(nèi)酯B：銀杏內(nèi)酯K＝(20～30)：(50～65):(0.8

4)。

具體地，所述治療或預(yù)防肌萎縮性側(cè)索硬化藥物中，銀杏內(nèi)酯組合物注射治療有效量為0.2-0.8mg/kg/d。

本發(fā)明還提出了一種制備治療或預(yù)防TDP-25蛋白過表達引起的神經(jīng)細胞退行性疾病藥物中的應(yīng)用。其中，TDP-25蛋白過表達是指25kDa的TDP-43蛋白C末端片段在受累的腦區(qū)域聚集。受累的腦區(qū)域包括：層運動區(qū)，腦干運動神經(jīng)元以及脊髓運動神經(jīng)元。

具體地，銀杏內(nèi)酯組合物可以使用各種藥學(xué)上可接受的輔料制備成口服給藥劑型、注射給藥劑型、外用給藥制劑。

進一步地，銀杏內(nèi)酯組合物可以制備成膠囊劑、片劑、粉針劑、透皮劑等等。

本發(fā)明通過TDP-25的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞模型和Wobbler大鼠模型，證實了本發(fā)明提出的銀杏內(nèi)酯組合物對TDP-25蛋白具有抑制作用，且不同劑量銀杏內(nèi)酯組合物均能顯著延緩Wobbler大鼠發(fā)病，延長存活期，該作用與臨床上常用于緩解肌萎縮側(cè)索硬化癥的陽性對照藥利魯唑的藥效相似。由此，兩種模型均表明，銀杏內(nèi)酯組合物對肌萎縮性側(cè)索硬化癥均有較好的療效。

具體實施方式為了進一步說明本發(fā)明，以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的銀杏內(nèi)酯組合物在制備預(yù)防和/或治療ALS藥物中的應(yīng)用進行詳細描述，但不能將其理解為對本發(fā)明保護范圍的限定。

需要注意的是，如未注明具體條件者，均按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行，所用原料藥或輔料，以及所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。除非另外說明，否則所有的百分數(shù)、比率、比例或份數(shù)按重量計。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用與本發(fā)明。

銀杏內(nèi)酯類化合物對穩(wěn)轉(zhuǎn)TDP-25的NSC34細胞活力的抑制作用

1、實驗材料

1.1藥物及試劑

原料銀杏內(nèi)酯A(GA)、銀杏內(nèi)酯B(GB)、銀杏內(nèi)酯K(GK)以及銀杏內(nèi)酯組合物1-4由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司自制，具體如下；

鼠神經(jīng)元細胞(NSC34細胞)，購于美國ATCC細胞庫。pCI-neo載體和TDP-25由上海生物工程技術(shù)有限公司合成并提供。轉(zhuǎn)染試劑lipofectamine2000、轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基Opti-MEM以及篩選抗生素新霉素均購自于Invitrogen。

DMEM培養(yǎng)基，購自江蘇凱基生物技術(shù)股份有限公司，批號：20151015，細胞生長液中含10％胎牛血清、1×105U/L青霉素、100mg/L鏈霉素。MTS細胞增殖定量檢測試劑盒，購自Promega公司，批號00000657694。

1.2主要耗材與儀器

M2e型酶標儀，MolecularDevices；

移液器，eppendorf公司；

生物安全柜，購自HealForce公司，型號：HFsafe-1200；

二氧化碳培養(yǎng)箱，購自ThermoScientific公司，型號：FormaSteri-Cycle371。

2、實驗方法

NSC34細胞在轉(zhuǎn)染前一天，用胰酶消化后接種在6孔板內(nèi)，待細胞匯合度達到80％左右時進行質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染步驟如下，取2個無菌1.5ml離心管，分別加入250ul的Opti-MEM。將10ullipofectamine2000加入一個離心管內(nèi)，輕輕混勻，室溫孵育5min。將待轉(zhuǎn)染的質(zhì)粒3ug加入另一個離心管中，混勻；孵育結(jié)束后將兩個離心管混合在一起，室溫孵育20min；將待轉(zhuǎn)染的細胞換成opti-MEM培養(yǎng)基。孵育結(jié)束后將混合好的體系均勻加入待轉(zhuǎn)染的細胞中。轉(zhuǎn)染6h后換為含有新霉素的篩選培養(yǎng)基。每2天換液一次，待在顯微鏡下見到明顯的單克隆時即可挑選出來進行Western-blotting鑒定并進行實驗。

轉(zhuǎn)染TDP-25基因的NSC34細胞用含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基按1×105個/ml濃度接種96孔培養(yǎng)板，每孔100μL。用無血清DMEM培養(yǎng)基將銀杏內(nèi)酯類組合物配制成不同濃度分別處理細胞，設(shè)3個復(fù)孔，同時設(shè)置正常組(不加藥)和陽性對照組EGCG。NSC34細胞于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h。加入100μLPBS溶液洗滌96孔2次，加入用無血清DMEM培養(yǎng)基稀釋10倍的MTS試劑，每孔100μL，37℃、5％CO2培養(yǎng)箱中孵育2h，酶標儀490nm測定吸光度(A)。計算細胞生存率＝100％×[A(正常組)-A(樣品組)]/A(正常組)，并計算各銀杏內(nèi)酯類組合物對NSC34細胞增殖的半數(shù)抑制濃度(IC50)。

此外，為了區(qū)分藥物對細胞的抑制作用源于藥理作用或是毒性作用，關(guān)于銀杏內(nèi)酯類化合物對轉(zhuǎn)染空pCI-neo載體的NSC34細胞的毒性作用(TC50)也作了相應(yīng)研究。TC50和IC50采用統(tǒng)計分析軟件SPSS19.0進行計算。實驗結(jié)果如表1所示。

表1銀杏內(nèi)酯抑制轉(zhuǎn)染TDP-25基因NSC34細胞活力

實驗結(jié)果表明：銀杏內(nèi)酯組合物中，YXNZ-1有較強的抑制轉(zhuǎn)染TDP-25基因NSC34細胞活力。效果優(yōu)于其他銀杏內(nèi)酯組合物及陽性對照藥EGCG。此外，銀杏內(nèi)酯組合物對轉(zhuǎn)染TDP-25基因NSC34細胞無明顯細胞毒性，而EGCG具有一定的細胞毒性。

銀杏內(nèi)酯類化合物組合使用對Wobbler大鼠的保護作用

1、實驗動物

6～7周齡SPF級Wobbler大鼠(180～220g)，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，飼養(yǎng)于獨立通風(fēng)系統(tǒng)中(溫度：22～27℃，濕度：40～50％，光暗周期：12h/12h)，喂以滅菌的SPF級顆粒型鼠類飼料及滅菌水。

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產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	20mg