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 依西美坦

中文名稱    依西美坦

中文同名    依西美坦(企標(biāo));1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷;6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮;

英文名稱    Exemestane

化學(xué)式       C20H24O2

分子量       296.40

CAS編號   107868-30-4

質(zhì)檢信息

質(zhì)檢項目 指標(biāo)值

含量，％ ≥98%

PSA：    34.14000

LOGP： 4.02950

折射率 1.572

蒸氣壓 2.02E-08mmHg at 25°C

閃點  169°C

熔點  155.13°C

沸點  453.7°C at 760 mmHg

密度  1.13 g/cm3

化學(xué)特性

依西美坦為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭。在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。

產(chǎn)品用途

1.依西美坦是第二代芳香酶抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助治療。

2.依西美坦為甾體芳香酶滅活劑，其結(jié)構(gòu)與芳香酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物。由于絕經(jīng)后婦女的雌激素主要是由雄激素(腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生)在外周組織中的芳香酶作用下轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生，本品通過與芳香酶的活性位點不可逆性結(jié)合而使其失活，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血循環(huán)中的雌激素水平。

3.本品對腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成無明顯影響，即使?jié)舛雀哂谝种品枷忝缸饔脻舛?00倍時，對皮質(zhì)激素生成途徑中其他酶也無明顯影響。 

4.醫(yī)藥原料，為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，可抑制雌激素合成，降低血循環(huán)中雌激素水平，適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者

5.本品為第二代芳香酶抑制劑.它能不可逆地與芳香酶結(jié)合而使其滅活,從而阻止雌激素的生物合成.臨床上用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法,療效確切,耐受性好,副作用相對較少

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房。

2.應(yīng)與氧化劑、食用化學(xué)品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設(shè)備。

6.排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)設(shè)有導(dǎo)除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設(shè)備和工具。

9.儲區(qū)應(yīng)備有泄漏應(yīng)急處理設(shè)備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉(zhuǎn)移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關(guān)重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

合成方法

一、發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是現(xiàn)有技術(shù)收率不高且工業(yè)化成本較高的問題。本發(fā)明包括6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中間體來合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三個步驟(1)6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步驟A.將雄烯二酮、四氫呋喃、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時后加入對甲苯磺酸，反應(yīng)1小時；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并維持此溫度反應(yīng)2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸，加畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時，冷至0-5℃；C.加水，再攪拌反應(yīng)1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體狀的6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步驟A.將6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加熱至回流；B.分批加入DDQ，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾；C.濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時2SO4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步驟A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加100ml，用活性炭脫色，過濾；B.減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體；C.用乙醇-水重結(jié)晶，所得結(jié)晶再次用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色或類白色結(jié)晶狀成品依西美坦。

本發(fā)明工藝路線簡單，原料易得，收率高，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。

下面是本發(fā)明的工藝流程圖

具體實施方式

1、6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成雄烯二酮40g(0.14mol)，四氫呋喃260ml，無水乙醇40ml，原甲酸三乙酯40ml(0.24mol)，對甲苯磺酸1.04g(6.04mmol)，依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時后加入對甲苯磺酸1.04g，反應(yīng)1小時，隨后加入N-甲基苯胺15.6ml(0.14mol)，37％甲醛18ml(0.22mol)，并維持此溫度反應(yīng)2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸100ml，加畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時，冷至0-5℃，加水700ml，再攪拌反應(yīng)1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體28.6g，收率68.6％，m.p.159-162℃(文獻值160-163℃)2、依西美坦的合成6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮40g(0.13mol)，甲苯1600ml，硝基苯甲酸20g，加熱至回流，分批加入DDQ 60g(0.26mol)，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾，濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時2SO4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，得粗品21.3g，收率53.6％。

3、產(chǎn)物的精制粗品21.3g，加丙酮240ml使溶，加水100ml，活性炭脫色，過濾，減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體，用乙醇-水(1∶1)重結(jié)晶，所得結(jié)晶再次用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重結(jié)晶，得白色或類白色結(jié)晶16.2g，重結(jié)晶收率76.1％，m.p.193℃。

同時，我們對重結(jié)晶前后的樣品純度進行了小時PLC分析粗品含量約為97.4％，一次重結(jié)晶含量約為98.5％，終產(chǎn)品含量約為99.6％。

二、1.一種依西美坦的合成工藝，包括6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成、用上述中間體來合成粗品依西美坦及粗品依西美坦的精制三個步驟，其特征在于(1)6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮的合成包括如下步驟A.將雄烯二酮、四氫呋喃、無水乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸依次加入反應(yīng)器內(nèi)，40-45℃攪拌反應(yīng)1小時后加入對甲苯磺酸，反應(yīng)1小時；B.加入N-甲基苯胺、37％甲醛，并維持此溫度反應(yīng)2小時，冷至20℃以下，滴加濃鹽酸，加畢，繼續(xù)反應(yīng)1小時，冷至0-5℃；C.加水，再攪拌反應(yīng)1小時，抽濾，水洗，干燥后得黃色固體狀的6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮；(2)依西美坦的合成包括如下步驟A.將6-亞甲基-雄甾-4-烯3，17-二酮、甲苯、硝基苯甲酸加熱至回流；B.分批加入DDQ，繼續(xù)回流5小時，冷至室溫，抽濾；C.濾液先后用5％NaO小時溶液，10％小時28O4溶液，飽和Na小時CO3液及飽和NaCl溶液洗滌，回收溶劑，即得粗品依西美坦；(3)粗品依西美坦的精制包括如下步驟A.在依西美坦粗品中加丙酮，再加水，用活性炭脫色，過濾；B.減壓回收部分丙酮-水后，析出淡黃色固體，收集固體；C.用乙醇-水重結(jié)晶，所得結(jié)晶再次用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色或類白色結(jié)晶狀成品依西美坦。

藥理作用

乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結(jié)合而使其失活（該作用也稱"自毀性抑制"），從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。

概述

依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與其底物天然雄烯二酮相似。通過抑制芳香化酶來剝奪雌激素是治療絕經(jīng)后婦女激素依賴型乳腺癌的一種有效和可選擇的方法，用于經(jīng)他莫昔芬治療后，病情仍未進展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。

毒理研究 

單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達3200mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續(xù)給藥12周時，均表現(xiàn)出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1.5倍）時，出現(xiàn)胎盤重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等810mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時，出現(xiàn)胎盤重量降低；劑量為270mg/kg/日時，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應(yīng)告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍）時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的8倍）時，對雌性大鼠生育力參數(shù)（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。

大鼠經(jīng)口給予放射標(biāo)記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當(dāng)。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

藥代動力學(xué) 

據(jù)文獻報告，絕經(jīng)的健康女性口服放射標(biāo)記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結(jié)合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產(chǎn)物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。乳腺癌晚期絕經(jīng)后女性的吸收較健康絕經(jīng)女性快，達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重復(fù)給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經(jīng)女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

不良反應(yīng)

本品主要不良反應(yīng)有惡心、口干、便秘、腹瀉、頭暈、失眠、皮疹、疲勞、發(fā)熱、浮腫、疼痛、嘔吐、腹痛、食欲增加、體重增加等。其次文獻報道還有高血壓、抑郁、焦慮、呼吸困難、咳嗽等。其他還有淋巴細胞計數(shù)下降、肝功能指標(biāo)(如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等)異常等。

禁忌

1.對本藥過敏者禁用。 

2.孕婦、哺乳期婦女、兒童禁用。

注意事項

1.絕經(jīng)前的婦女一般不用依西美坦片劑。

2.中重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。

3.FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。

4.老年用藥無特別注意事項。

藥代動力學(xué)

據(jù)文獻報告，絕經(jīng)的健康女性口服放射標(biāo)記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結(jié)合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進行代謝，代謝產(chǎn)物無活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時。

乳腺癌晚期絕經(jīng)后女性的吸收較健康絕經(jīng)女性快，達峰時間分別為1.2小時和2.9小時。重復(fù)給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經(jīng)女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝腎功能不全者，單次口服依西美坦后的AUC較健康志愿者高3倍。

 

生產(chǎn)方法

1.雄甾-4-烯-3，17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應(yīng)，然后加入N-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)。得到的Mannich反應(yīng)產(chǎn)物溶于苯甲酸和無水二嚼烷，在DDQ作用下，得到依西美坦，總收率45%。

2.雄甾-4-烯-3,17-二酮和原甲酸三乙酯溶于四氫呋喃和無水乙醇中，在對甲苯磺酸存在下反應(yīng)，然后加入犖-甲基苯胺和甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)。得到的反應(yīng)產(chǎn)物溶于苯甲酸和無水二烷，二氯二氰基苯醌(DDDQ)作用下，得到依西美坦。

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	5g
危險性類別
[危險性類別]	非危險品