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 (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷

 

中文名稱     (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷

中文同名     (R)-(+)-甲基-CBS-惡唑硼烷;(R)-3-甲基-CBS-氧雜硼啶;(R)-5,5-聯苯-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-惡唑硼烷;(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷;(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷;

英文名稱     (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidine solution

化學式        C18H20BNO

分子量        277.17

CAS編號   112022-83-0

質檢信息

質檢項目       指標值

含量,％         ≥97%

PSA：          12.47000

LOGP：        3.48070

熔點 85-95 °C(lit.) 

沸點 111 °C 

密度 0.95 g/mL at 25 °C 

折射率 68 ° (C=1, MeOH) 

閃點 40 °F

化學特性

(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷為白色至淡黃色晶體粉末，它是CBS類催化劑的一種。該類催化劑能在硼烷四氫呋喃作用下將前手性酮以高立體選擇性還原成相應的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-惡唑硼烷在空氣和濕氣中有相對較好的穩(wěn)定性而被人們廣泛應用。

產品用途

1.CBS (Corey-Bakshi-Shibata) 噁唑硼烷催化劑已被用于前手性酮的非對稱性還原。其他應用包括 α-羥基酸、α-氨基酸、C2 對稱二茂鐵二醇以及炔丙醇的對映選擇性合成。

2.它是CBS類催化劑的一種。該類催化劑能在硼烷四氫呋喃作用下將前手性酮以高立體選擇性還原成相應的手性仲醇。由于2-甲基-CBS-惡唑硼烷在空氣和濕氣中有相對較好的穩(wěn)定性而被人們廣泛應用。

3.加硼磷酸二銨產品雖然是一種含氮和含磷量相對低一點的新型高效復合肥料，應用于部分缺硼的土壤中，能明顯提高土壤中有效磷、有效硼的含量，使農作物產量提高13.16%。由于加硼的復合肥料能使固形物含量和硬度均有不同程度提高，因此可提高蘋果、梨的含糖量，增加甜度，并便于保存和運輸。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風的庫房。

2.應與氧化劑、食用化學品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。      

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設備。

6.排風系統應設有導除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風設置。

8.禁止使用易產生火花的設備和工具。

9.儲區(qū)應備有泄漏應急處理設備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

依折麥布中間體的制備方法

第一步：在反應瓶內，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷卻至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反應完畢后，蒸干反應液，加入650mL甲苯后，過濾掉反應過程中產生三乙胺鹽酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應；第二步：將上述第一步產物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入2M苯基氯化鎂(1.1L，2.2mol)，反應結束后，加入15%鹽酸水溶液調PH=1-2，過濾生成的類白色固體，加入15%氫氧化鈉調PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，蒸餾有機層，650mL正庚烷打漿，過濾得到200g白色晶狀固體S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；第三步：將上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反應溫度-10℃至0℃，緩慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反應結束后，蒸干反應液，加入820mL甲苯過濾掉反應生成三乙胺氫溴酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應；第四步：將上述第三步產物加入二乙氧基甲烷中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入3.0M甲基鋰(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反應結束加入醋酸中和后，將溶劑蒸餾至干，加入840mL正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約40-50mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液惰性氣體保護下降溫至-10℃至0℃，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到169g產品(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，四步總收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依折麥布中間體的制備方法，將(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮，簡稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成依折麥布中間體。該制備方法，用RM1作原料，二氯甲烷作溶劑作原料溶劑，用(R)-MeCBS/甲苯溶液作反應催化劑，可以加快進行反應，并提高依折麥布中間體的收得率。

【專利說明】依折麥布中間體的制備方法

【技術領域】

[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥【技術領域】，涉及依折麥布中間體以及依折麥布中間體的制備 方法。

【背景技術】

[0002] 依折麥布（Ezetimibe)是由先靈葆雅制藥公司和默克公司聯合開發(fā)的新型膽 固醇吸收抑制劑。2002年11月首次在德國上市，同期在美國上市。本品是第一個獲得 美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，其化學名為（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基）-3-羥丙基]-4- (4-羥苯基）-2-氮雜環(huán)丁酮。

[0003] 依折麥布能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降 低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加 倍或換用更強效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達標率，且安全性和耐受性良好?！哆x 擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識（2013)》指出，對于單獨應用他汀類藥物膽 固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯合應用他汀和依折麥布可視為 合理選擇。依折麥布也是冠心病高危和極高?；颊呓的懝檀级€治療的首選方案。

[0004] 合成依折麥布的方法有很多，但是難點在于分子中手性S-羥基的構建。目前使用 最多的方法就是先構建潛手性中間體芳酮?，F有的制備依折麥布中間體的方法存在的一個 普遍的問題就是收得率不高，這不僅會造成原料的浪費，還會使藥品中含有的雜質多，進而 影響藥品的安全性和穩(wěn)定性。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對上述現有技術的不足，提供了一種制備依折麥布必須的中 間體以及該中間體的制備方法，以解決現有工藝中存在的收得率低的問題。

[0006] 本發(fā)明是采取以下技術方案來實現上述目的的。

[0007] 本發(fā)明提供一種依折麥布中間體，為具有結構式I的化合物：

[0008]

【權利要求】

1. 一種依折麥布中間體的制備方法，其特征在于，在溶劑中，將具有結構式π的 (3R, 4S) -4- [4-(節(jié)氧基）苯基]-1- (4-氟苯基）-3- [3- (4-氟苯基）-3-氧代丙基]氮雜環(huán) 丁烷-2-酮，簡稱RMl，加入到硼烷/二甲硫醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成依折麥布 中間體，其反應路線如下：

其中，所述溶劑為二氯甲烷；所述氧化劑為雙氧水。

2. 根據權利要求1所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于具體為：在氮氣保 護氛圍下，降溫至-5?5°C，將盛有二氯甲烷的反應容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻 后，加入催化劑，溫度升高3°C，攪拌均勻；控制溫度在-5?5°C，滴加RMl和二氯甲烷的溶 液，滴加完畢后繼續(xù)攪拌至RMl消失；然后控制溫度在-5?0°C滴加甲醇，滴加完畢后繼續(xù) 攪拌lh，加入5%H2O2水溶液和純水，攪拌Ih;靜置分液，向分離后的水層中加入二氯甲烷 萃取，然后合并分液后的有機相和萃取后的有機相，再經洗滌、干燥、過濾、濃縮、重結晶后 得白色粉末即為依折麥布中間體； 所述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液； 所述硼烷/二甲硫醚與RMl的比例關系為〇.2ml:Ig;所述R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/ 甲苯溶液與RMl的比例關系為〇.2ml:lg;所述滴加的甲醇與RMl的比例關系為0. 2ml:lg; 所述雙氧水與RMl的質量比為I: (10?15)。

3. 根據權利要求2所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于開始時加入的二氯 甲烷與硼烷/二甲硫醚的比例關系為Iml:1ml。

4. 根據權利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于用于溶解RMl的二 氯甲烷按照每IgRMl添加7ml二氯甲烷比例進行。

5. 根據權利要求2或3的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三 氯甲烷替代。

6. 根據權利要求4依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述二氯甲烷由三氯甲烷 替代。

7. 據權利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于檢測RMl消失 的具體方法為：滴加完RMl和二氯甲烷的溶液后，每攪拌設定時間，加入展開劑來監(jiān)控原料 冊1，若監(jiān)控不到冊1，說明RMl消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制 而成。

8. 權利要求2或3所述的依折麥布中間體的制備方法，其特征在于所述重結晶方法為 先將濃縮后的物質加入甲醇回流溶解，再降溫至5?15°C重結晶。

產品信息
[重量]	500g
[顏色]	白色