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 3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

中文名稱    3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

中文同名    3-氧代環(huán)丁烷基羧酸

英文名稱    3-Oxocyclobutanecarboxylic acid

化學式       C5H6O3

分子量       114.1

CAS編號   23761-23-1

質檢信息

質檢項目   指標值

含量，％   ≥97%

PSA：      55.76000

LOGP：   1.40200

熔點 69-71 °C(lit.)

沸點 165°C

密度 1.3456 (rough estimate)

折射率 1.5756 (estimate)

閃點 135°C

化學特性

3-氧-環(huán)丁烷羧酸為無色液體

產(chǎn)品用途

3-氧代環(huán)丁烷羧酸是一個非常重要的醫(yī)藥中間體，它被廣泛應用于幾十種原料藥的合成，比如ACKl抗體，MDM2拮抗劑，JAK抑制劑，CETP抑制劑，激酶抑制劑，PDElO抑制劑，凝血酶抑制劑以及在自身免疫慢性炎癥和抗腫瘤藥物中都被用到。

 

儲藏措施

1.儲存于陰涼、通風的庫房。

2.應與氧化劑、食用化學品分開存放，切忌混儲。

3.保持容器密封。

4.遠離火種、熱源，防止陽光直射。

5.庫房必須安裝避雷設備。

6.排風系統(tǒng)應設有導除靜電的接地裝置。

7.采用防爆型照明、通風設置。

8.禁止使用易產(chǎn)生火花的設備和工具。

9.儲區(qū)應備有泄漏應急處理設備和合適的收容材料。

10.防止粉塵和氣溶膠生成。

急救措施 

【食入】攝入不可能。但是，如果攝入，獲得緊急醫(yī)療照顧。

【吸入】如果克服被曝光，將受害人轉移到空氣新鮮處。給予吸氧或人工呼吸。獲得緊急醫(yī)療照顧。迅速采取行動是至關重要的。

【皮膚】立即脫去污染的衣著。徹底清洗皮膚，用溫和的肥皂/水。W /溫水沖洗15分鐘。如果是粘的，首先使用無水清潔。尋求醫(yī)療照顧，如果不良影響或刺激。

【眼睛】眼睛接觸的情況下，立即用清水沖洗20-30分鐘。經(jīng)常收回眼皮。獲得緊急醫(yī)療照顧。

一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法

一種醫(yī)藥中間體3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的合成方法，其特征在于以羧酸為原料，在溶劑甲醇作用下，在溫度120℃-150℃下先與氧代環(huán)丁反應，然后通過烷基化生成3-氧代環(huán)丁烷基羧酸。

本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法。

（二）背景技術：

3-氧代環(huán)丁烷基羧酸是合成新一代抗血癌等各類腫瘤疾病藥物的重要中間體，同時還可用于血栓素類似物的合成。

（三）技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實驗室及工業(yè)化生產(chǎn)的3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法。

本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：

3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯在一定濃度的強堿溶液中室溫反應4小時，然后加入一定體積的濃鹽酸，繼續(xù)回流反應24-48小時，反應結束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取，旋干，所得粗品經(jīng)重結晶得純品。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中使用的強堿為KOH，NaOH中的一種。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中反應液中鹽酸溶液的質量濃度為15-20%。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，其中回流反應時間為24-48小時。

本發(fā)明的3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的制備方法，粗產(chǎn)品用甲醇：叔丁基甲醚體積比為1:5-1:10的的混合溶液重結晶得純品。

本發(fā)明3-氧代環(huán)丁烷基羧酸的合成工藝及合成步驟如下

本發(fā)明的有益效果：反應原料比較易得，反應迅速，后處理避免使用乙醚，操作安全，且產(chǎn)品收率好，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當量KOH（3.0g）的水溶液（15mL）中，室溫攪拌4小時后，緩慢加入濃鹽酸溶液10mL（使反應液中鹽酸濃度約為15%），加熱至回流，反應48小時，反應結束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機溶劑，所得粗品經(jīng)重結晶得白色晶體0.64g，收率65%。

實施例2

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當量KOH（3.0g）的水溶液（15mL）中，室溫攪拌4小時后，緩慢加入濃鹽酸14mL（使反應液中鹽酸濃度約為20%），加熱至回流，反應36小時，反應結束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機溶劑，所得粗品經(jīng)重結晶得白色晶體0.79g，收率80%。

實施例3

8.7mmol(2.5g) 3,3-二甲氧基環(huán)丁烷-1,1-二羧酸二異丙酯加入溶有2.5倍當量KOH（3.0g）的（15mL）中，室溫攪拌4小時后，緩慢加入濃鹽酸20mL（使反應液中鹽酸濃度約為25%），加熱至回流，反應24小時，反應結束。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取三次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去有機溶劑，所得粗品經(jīng)重結晶得白色晶體0.79g，收率80%。

3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法

3-氧代環(huán)丁烷羧酸是一個非常重要的醫(yī)藥中間體，它被廣泛應用于幾十種原料藥的合成，比如ACKl抗體，MDM2拮抗劑，JAK抑制劑，CETP抑制劑，激酶抑制劑，PDElO抑制劑，凝血酶抑制劑以及在自身免疫慢性炎癥和抗腫瘤藥物中都被用到。目前該醫(yī)藥中間體的年需求量在大約20(T300Kg。而該醫(yī)藥中間體的合成方法較少，而且收率很低，但市場上對該中間體的需求日益增大，所以開發(fā)新的能大批量放大的新工藝，有著非常重大的意義。根據(jù)著名的藥物情報機構Thomson Reuters Pharma的預測，隨著一系列涉及該中間體的藥物陸續(xù)上市，該醫(yī)藥中間體2016年的年需求量會超過500Kg，具有很大的市場潛力。3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成路線只有少量文獻或專利報道，2001年Men’ shchikov,V.A.的專利2174505和2012年的PCT專利2012058187報道，先用丙二烯與丙烯腈反應合成3-亞甲基環(huán)丁基甲腈，再用四氧化鋨和

高碘酸鈉氧化成3-氧代環(huán)丁烷羧酸。這種方法不僅用到毒性很高的四氧化鋨和丙二烯等，而且反應選擇性不好，副產(chǎn)物多，分離純化困難，很難滿足工藝放大的要 求。另外一種方法見2011年Chemistry—A European Journal,17 (2)，468-480報道，其采用1，3-二溴甲縮丙酮與丙二酸二異丙酯關環(huán)后再脫羧。這種方法最大的困難就是關環(huán)工藝中，反應溫度高，反應時間長達3 7天，收率也只有30%左右，很難實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中存在的問題，提供一種合成3-氧代環(huán)丁烷羧酸的新方法。本發(fā)明的合成3-氧代環(huán)丁烷羧酸的方法，包括以下工藝步驟:

(O 1，3-二溴乙縮丙酮的合成

以乙醇為溶劑，將丙酮與溴素以1: 1.5 1:2.5摩爾比，于室溫反應l(Tl6h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及產(chǎn)生的溴化氫，得到1，3-二溴乙縮丙酮；

(2)3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮的合成

以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨為相轉移催化劑，以碳酸鉀為堿性條件，使丙二腈與1，3-二溴乙縮丙酮以1: 1.(Tl: 1.5的摩爾比，于6(T90°C攪拌反應16 24h ;反應結束后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，用水洗滌，甲苯萃取，攪拌分層，甲苯層經(jīng)水洗，干燥，過濾，減壓蒸去甲苯，再精餾，得到3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮；

碘化鈉的用量為丙二腈摩爾量的廣5% ；

四丁基溴化銨的用量為丙二腈摩爾量的廣5% ；碳酸鉀的摩爾量為丙二腈的2 3倍。(3) 3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成

將3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮分散于1 6M的鹽酸溶液中，于7(T10(TC回流16 24h ;反應完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗滌，干燥，過濾，蒸干，得到粗品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重結晶，得純品3-氧代環(huán)丁烷羧酸。上述鹽酸與3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的摩爾比為5: f 10:1。本發(fā)明的合成路線如下:

權利要求

1.一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，包括以下工藝步驟: (O 1，3-二溴乙縮丙酮的合成:以乙醇為溶劑，將丙酮與溴素以1:1.5 1:2.5摩爾t匕，室溫反應10 16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及產(chǎn)生的溴化氫，得到1，3-二溴乙縮丙酮； (2)3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的合成:以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨為相轉移催化劑，以碳酸鉀為

堿性條件，使丙二腈與1，3-二溴乙縮丙酮以1: 1.0 1: 1.5的摩爾比，于60 90°C攪拌反應16 24h ;反應結束后，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，用水洗滌，甲苯萃取，攪拌分層，甲苯層經(jīng)水洗，干燥，過濾，減壓蒸去甲苯，再精餾，得到3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮； (3)3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成:將3，3- 二氰基乙縮環(huán)丁酮分散于I 6M的鹽酸溶液中，于70 100°C回流16 24h ;反應完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗滌，干燥，過濾，蒸干，得到粗品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重結晶，得純品3-氧代環(huán)丁烷羧酸。

2.根據(jù)權利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，碘化鈉的用量為丙二腈摩爾量的I 5%。

3.根據(jù)權利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，四丁基溴化銨的用量為丙二腈摩爾量的I 5%。

4.根據(jù)權利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，碳酸鉀的摩爾量為丙二腈的2 3倍。

5.根據(jù)權利要求1所述3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，鹽酸與3，3-二氰基乙縮環(huán)丁酮的摩爾比為5:1 10:1。

全文摘要

本發(fā)明提供了一種醫(yī)藥中間體3-氧代環(huán)丁烷羧酸的合成方法，是以丙酮，溴素，丙二腈為原料，以乙醇，DMF，水為溶劑，以碘化鈉為活化劑，四丁基溴化銨(TBAB)為相轉移催化劑，通過三步反應，得到目標產(chǎn)品3-氧代環(huán)丁烷羧酸，通過核磁共振氫譜、質譜、高效氣相色譜、熔點測定，表明本發(fā)明合成的最終產(chǎn)品為3-氧代環(huán)丁烷羧酸，純度為99~99.2%，收率為52~68%，而且其工藝路線簡單，生產(chǎn)周期短，合成成本低；同時避免了以往四氧化鋨，丙二烯等劇毒品的使用，使得工藝更加溫和、可靠安全；反應過程中乙醇，DMF、甲苯等溶劑可多次回收，降低了有毒試劑的排放和處理成本，符合國家綠色環(huán)保號召，具有很好的工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

 

產(chǎn)品信息
[顏色]	白色
[重量]	1g