合理分子設(shè)計與組合化學(xué)
實驗室k / 2019-04-23
如同許多其他領(lǐng)域一樣，合成領(lǐng)域的實踐活動也因計算機的應(yīng)用而發(fā)生了深刻的轉(zhuǎn)變。20世紀(jì)的化學(xué)家、材料科學(xué)家和制藥化學(xué)家們研發(fā)出了各種計算機輔助的分子設(shè)計方法，所設(shè)計的分子可以具有醫(yī)學(xué)、磁力學(xué)、光學(xué)或電子學(xué)的性能。而這些分子設(shè)計方法統(tǒng)稱為“合理分子設(shè)計”技術(shù)，它與過去采用的經(jīng)驗性的更加偶然性的合成過程形成鮮明對比。今天的化學(xué)家們可以選擇的計算程序范圍很廣，這些計算程序通常采用計算機計算、組合和隨機化等方式來進行分子設(shè)計。
“二戰(zhàn)”后出現(xiàn)了采用數(shù)字計算來研究量子理論的計算化學(xué)，它利用研發(fā)出來的機器進行密碼破解并支持原子彈研究。計算化學(xué)開始時是只接近于物理學(xué)的基礎(chǔ)研究。研究者們的目的是從頭開始構(gòu)建化學(xué)物質(zhì)，從最根本的原子信息和物理學(xué)的基礎(chǔ)規(guī)則開始，利用計算機來計算什么樣的化學(xué)物質(zhì)是可能存在的。計算化學(xué)采取的是自下而上的方法，從這個方面看，它的原始形式接近于納米技術(shù)。計算機也被運用于與工業(yè)過程相關(guān)的大型系統(tǒng)的分子力學(xué)模型。在20世紀(jì)70年代早期，塞勒斯·利文撒爾基于麻省理工學(xué)院的多路存取計算機程序所得到的X射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)研發(fā)出一種數(shù)字模擬化學(xué)行為的技術(shù)。這種方法通過在計算機上模擬化學(xué)行為來找出潛在化合物的合成可操作性，從而避免了合成成本的浪費。他對三種不同因素進行了探案：熱力學(xué)性質(zhì)、電子學(xué)性質(zhì)和分子的空間構(gòu)型。例如，通過觀察一個化合物的三維旋轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)模型，研究人員可以預(yù)測出一個小分子可能與一個蛋白質(zhì)發(fā)生怎樣的相互作用。研究者們沒有僅限于使用分子模型圖來觀察這些虛擬的分子，并且還研發(fā)出對這些分子進行操控的方法。
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組合化學(xué)也屬于一種計算機輔助方法，它是在化學(xué)和制藥工業(yè)中研發(fā)起來的，是建造和鑒別潛在有用物質(zhì)的廉價方式。組合化學(xué)法是反應(yīng)一系列起始原料以生成所有可能的組合物然后再確定哪一些產(chǎn)物是感興趣的。在組合化學(xué)中，計算機的應(yīng)用不是為了避免實際操作“臟亂的”合成反應(yīng)，也不是為了像計算化學(xué)一樣計算分子的生成，組合化學(xué)過程開始于制備一系列組成不同的相關(guān)化合物，目的是快速小量制備出這些化合物。一旦找到一條普適簡單的合成路線并進行優(yōu)化后，則幾千個化合物可以通過這條路線合成出來，然后進行特定用途、性能的篩選。這種思路的宗旨是獲得與識別的各個靶蛋白相匹配的各種分子“庫”，從而實現(xiàn)最大可能多樣性而不會有任何冗余。然后在計算機運行“演化算法”輔助下，研究者們能夠選擇出最符合生理目標(biāo)或者其他目標(biāo)的分子結(jié)構(gòu)。因此，這是一個把經(jīng)驗性實驗結(jié)果——通常來自自動化過程——與計算機技術(shù)相結(jié)合的過程。
組合化學(xué)也可以認(rèn)為是一種形式的“合理”設(shè)計，它借助組合數(shù)學(xué)規(guī)則和計算程序篩選的運用，希望淘汰僅僅依靠機緣巧合的常規(guī)篩選方法。然而，一些化學(xué)家會認(rèn)為，組合化學(xué)是卑劣的物質(zhì)制造方法，皮埃爾·拉斯洛（Pierre Laszb）甚至提到”組合化學(xué)是低能拙劣的科學(xué)研究”。在拉斯洛看來，組合化學(xué)簡直可以說是對科學(xué)化學(xué)的“性變態(tài)”行為，可悲到只有一個目標(biāo)，即化合物的增殖。
但是，組合化學(xué)不只是一個康價和快速的希望制備出可以用作藥物或者其他某種商業(yè)用途的分子制備方法。某種程度上它也是一種類似于18世紀(jì)制作出親和力表的化學(xué)家們的探索性的化學(xué)實踐方法。這些化學(xué)家們操作了好幾百個反應(yīng)才把親和力表整理出來，因而再一次說明了化學(xué)的“自然歷史”傳統(tǒng)。的確，這些親和力表類似于現(xiàn)代的參考文獻，分子庫可以說是現(xiàn)代版的自然歷史典藏，里面通常包含藥典中描述的化合物以及許多其他或多或少屬于外來的物種。
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